【東大新聞網3月10日電】（通訊員 杰軒）3月7日，東南大學合作研究成果以題為《OTOF-Related Gene Therapy: A New Way but a Long Road Ahead》的學術通訊在國際頂級醫學期刊《柳葉刀》（The Lancet，影響因子：98.4）發表。該論文首次報道了全球首例成年遺傳性耳聾（DFNB9）患者（23.9歲）的臨床治療結果，擴展了該療法的可受益人群年齡范圍，總結了針對OTOF基因突變導致遺傳性耳聾（DFNB9）的基因治療臨床進展，深入探討了其技術挑戰與未來方向。

OTOF基因突變是導致常染色體隱性遺傳性耳聾9型（DFNB9）的核心病因，患者因內耳毛細胞突觸囊泡功能缺陷而喪失聽力。人工耳蝸是重度DFNB9患者的主要治療方法，雖能部分恢復聽覺，但存在音質失真、噪聲環境識別困難等局限。OTOF基因療法則直擊疾病根源——通過腺相關病毒（AAV）載體將功能性OTOF基因精準遞送至耳蝸內毛細胞，修復突觸傳遞功能。2023年6月，東南大學柴人杰團隊發表了全球首篇DFNB9基因治療臨床前小動物有效性和大動物安全性的研究論文（Adv Sci (Weinh)，2023）。2024年1月8日，團隊發表了全球首篇DFNB9基因治療臨床研究論文（Adv Sci (Weinh)，2024），報道了2例兒童患者的臨床治療結果，其中一例5歲患兒接受單側耳基因治療，一例8歲患兒雙側耳基因治療的臨床數據，數據顯示AAV-OTOF的單次治療即可實現兒童接近生理水平的聽力恢復，標志著遺傳性聽力障礙治療從"人工代償"邁向"根源修復"的關鍵一步，為全球DFNB9耳聾患者帶來重獲自然聽覺的曙光。1月24日，復旦大學舒易來教授團隊聯合東南大學團隊合作在Lancet上報道了6例幼兒（1-6.2歲）單側耳基因治療的臨床數據。目前，學校團隊DFNB9基因治療的IIT臨床研究已經全部完成，研究覆蓋了年齡從1.5歲到23.9歲，從單側耳基因治療到雙側耳基因治療，從雜合突變到純合突變的11例患者。團隊的臨床研究重點關注了年齡與療效關系。通常，幼年個體因神經可塑性更強，治療效果通常更優。該團隊在臨床試驗中首次納入了全球首例成年患者，一名23.9歲青少年患者術后聽力亦顯著改善至正常談話水平，表明成人患者同樣能夠從該療法中受益，提示成年耳蝸仍具備可塑性。團隊探索了嬰幼兒至成人不同年齡段的最佳干預時機和干預效果，不僅為擴大適應人群提供關鍵證據，同時也為了解聽覺發育與治療效果之間的年齡相關相互作用提供了新的視角。

團隊強調，OTOF基因突變盡管前景光明，但OTOF基因治療仍面臨多重挑戰。首先是大基因遞送難題，OTOF基因長度超出單AAV載體容量，需依賴雙載體系統，可能會帶來基因表達和整合不一致的風險，需要通過優化載體比例與注射技術，確保基因片段在體內高效重組；此外，免疫反應與內耳結構復雜性對精準給藥提出高要求。需要進行追蹤治療后安全性和有效性的長期縱向研究，以建立OTOF基因治療長期隨訪數據庫。

從實驗室到臨床，OTOF基因治療正逐步改寫遺傳性耳聾無藥可醫的歷史。雖然仍處于探索階段，但其潛力巨大，終將為患者叩響“寂靜世界”外的聲音之門。

據悉，這是東南大學附屬中大醫院首次以第一單位和最后通訊單位在《柳葉刀》正刊發表論文。東南大學附屬中大醫院，美國工程院院士加州大學歐文分校曾凡鋼教授，山東省第二人民醫院徐磊教授，北京理工大學齊潔玉副教授為此篇論文的合作者。

供稿：生命科學與技術學院

（責任編輯：孫艷 審核：宋健剛）